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综述:重症肌无力的诊疗要点与进展

医脉通  2016-12-06

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作者:美国马里兰州巴尔的摩市霍普金斯医学院神经科的Daniel B. Drachman博士

 

  MG的基本异常在于患者神经肌肉接头处因自身抗体的影响,而出现乙酰胆碱受体(AChR)减少。约85%的全身型MG存在AChR抗体,但只有约50%具有单纯眼部表现(眼肌型)的MG存在可检测的抗体。此外,约40% AChRs抗体阴性全身型MG患者的神经肌肉接头处存在针对另一种蛋白质(肌肉特异性激酶,或MuSK)的抗体。少数AChR抗体阴性MG患者存在针对另一种蛋白质LRP-4(低密度脂蛋白受体-4)的抗体,而针对agrin蛋白(聚集蛋白)的抗体则更为少见。这些抗体对于大多数MG患者的诊断都很关键。

 

  MG概述

 

  在临床上,MG主要表现为易疲劳性无力,也就是肌无力在肌肉使用后加重,而休息后趋于好转。受累的特定肌肉在不同患者会有不同。通常情况下,以眼外肌受累较早,并导致复视和上睑下垂的出现。如果无力在发病3年后仍局限于眼外肌,那么,其进一步演变成为全身型MG的可能性将很小。但许多患者的肌无力往往会逐渐全身化,并可累及任何肌群,其中包括近端肢体无力、吞咽困难,以及呼吸功能不全等。对于怀疑或已知的MG患者,应询问其复视、上睑下垂、手臂(固定头发、化妆,举半加仑容器)和腿部(走路、爬楼梯)无力状况,及其说话、声音、咀嚼、吞咽和呼吸(包括端坐呼吸)状况。感觉或自主神经功能损害不是MG的特征,其出现提示患者为其它疾病。

 

  在开始治疗前,明确MG的诊断非常关键,这是因为其他可治疗的疾病可能和MG有类似表现,而且MG的治疗还可能涉及到具有潜在副作用药物的长期应用或胸腺切除术等。诊断的第一步是根据局部易疲劳性无力的基本症状(尤其是受累肌肉分布典型者)而疑及MG。全面的神经系统检查可显示相关肌肉无力及其易疲劳性,但没有反射或感觉丧失(除非有不止一种疾病出现)。在明确诊断之前就进行MG治疗是一个严重误区。这类诊治不当的患者往往会因为治疗反应欠佳而转诊到上级医院,且后者常常需在停用相关药物后,才能确定其合理的诊断和治疗过程。

 

  MG的诊断试验主要包括:

 

  ➤AChR抗体(也就是可与AChR结合的抗体):虽然该抗体被定义为“阻断”和“调制”抗体,但在没有结合抗乙酰胆碱受体(anti-AChR)抗体之前,其几乎不可能检测为阳性。这些抗体的科学价值是有助于评估AChR抗体的病因作用,但几乎无助于诊断。

 

  ➤AChR抗体阴性的全身型MG,可能会存在MuSK抗体,而且在少数情况下会存在LRP-4抗体或更少见的聚集蛋白抗体。单纯眼肌型MG很少有抗-MuSK(anti-MuSK)抗体。Anti-AChR 和anti-MuSK抗体检测,目前已可商用。

 

  ➤LPR-4和聚集蛋白抗体试验:美国Georgia Regents大学神经内科可进行这类检测。

 

  ➤MG的电生理诊断试验包括重复神经刺激(受累肌肉应作这类测试)和单纤维肌电图检测等。后者是一种敏感但不具有绝对特异性的试验,且只应由经验丰富的肌电图专家施行。

 

  ➤腾喜龙试验已很少使用,因为其存在少见但确实存在的心血管风险。当需要时,其应该在有麻醉师、重症监护医师,或急救医学医师在场进行心血管功能监测,且备有阿托品注射液可用的情况下实施。试验开始前先记录患者肌无力的客观指标,然后静脉注射2mg腾喜龙。如果出现无力改善,提示为阳性,可终止试验。否则可再给予额外8mg腾喜龙,并在随后的30秒到5分钟内,检查其肌无力改善状况。如患者出现显著心动过缓,应给予阿托品。

 

  ➤另一个具有成本效益比的非侵入性诊断工具是“冰袋试验”。其需要将一冰袋放在患者的眼睛上约5分钟。如其上睑下垂消失,可视为阳性。

 

  根据个体的不同,肌无力可能累及任何肌肉或肌群。因此,记录患者有那些肌肉受累及其受累程度非常重要。采用可量化的指标进行测量和记录很有帮助;其中包括肺活量、维持手臂前向外展的能力(5分钟),以及手持式测力计检查等。(图1)尽管大部分神经科医师没有测力计,而且使用医学研究理事会(MRC)量表也可得到一个接近合理的评估值,但仍然推荐那些接触神经肌肉性疾病较多的医师使用测力计。

 

  图1. 重症肌无力临床工作表

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  通过吸管定时饮用液体的“吸食试验”,是监测患者吞咽功能的有用床边试验。正常人应能在10秒内吞下100毫升水。呼吸或吞咽功能障碍被视为“重症肌无力危象”的表现。后者是指足以危及患者生命的肌无力急性加重;通常包括因膈肌和肋间肌无力所致的呼吸衰竭,但其在治疗合理的患者中很少发生。

 

  重症肌无力危象的治疗应在ICU内进行,相关团队应具有MG和呼吸功能不全管理、感染性疾病救治,以及电解质和液体管理方面的丰富经验。危象发生的最常见原因是并发感染。由于MG患者的机械和免疫防御功能可能受损,所以,当患者出现发热和早期感染征象时,应像对待其他免疫缺陷性疾病患者一样,予以及时的治疗。早期采用有效的抗生素治疗至关重要,但应避免使用可能导致MG恶化的抗生素,如喹诺酮类或氨基糖苷类抗生素。极少数情况下,MG恶化可能是因为抗胆碱酯酶药物过度使用所引起(“胆碱能危象”),而暂时停用抗胆碱酯酶药物是排除这类危象的最好方法。

 

  在呼吸急症发生前,应先行提供辅助呼吸;在可能的情况下,最好选用双水平无创气道正压通气(BiPAP),因为其效果优于气管插管。肺部物理治疗通常也很有用。血浆置换或静脉使用免疫球蛋白(IVIG),通常对加速患者恢复有帮助。虽然IVIG治疗很容易实施,但大多数临床医生都发现血浆置换疗法会更有效。不少患者在使用了数天IVIG治疗后,最终仍不得不改用血浆置换疗法。抗胆碱酯酶药物对使用机械通气的危象患者无益,但其可能有助于此类患者停用辅助呼吸。

 

  MG的鉴别诊断包括可导致肌无力的其他疾病,如先天性肌无力综合征(通常发生在童年)、Lambert-Eaton综合征(通常伴有反射减弱及自主神经症状如阳痿、口干)、可引起类似眼部表现的颅内占位性病变,以及线粒体疾病(进行性眼外肌麻痹,PEO)等。

 

  相关疾病

 

  在开始治疗前,每一例MG患者都应进行全面的医学评估。MG患者存在相关疾病的几率明显增加,并可能影响其治疗选择。研究显示,约75%的MG患者存在胸腺异常,且大多数是含有生发中心的“增生”(虽然胸腺可能不是很大)。此外,约12%的MG患者存在可经胸部CT发现的胸腺瘤。胸腺组织在年轻人的胸部CT上常可见到,但40岁以上MG患者的纵隔肿块,应高度怀疑为胸腺瘤。有高达8%的MG患者存在自身免疫性甲状腺疾病(如Hashimoto氏甲状腺炎、Graves病)。而且更为重要的是,甲状腺功能状态改变(降低或增高)可能会加重MG的无力症状。Graves病可能和眼肌型MG有相似的特征。其他与MG相关的自身免疫性疾病还包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮,皮肤疾病(白癜风、天疱疮),以及血液疾病(红细胞再生障碍性贫血)等,也应注意鉴别。鉴于MG治疗药物的复杂性,评估患者的整体医学状况,如糖尿病、高血压、肾功能不全、骨质疏松症和感染(如肝炎或肺结核)等也很重要。

 

  治疗

 

  目前,绝大多数MG患者都可以获得成功治疗,并恢复完整的生产和生活。其最有用的治疗包括抗胆碱酯酶药物、免疫抑制剂、胸腺切除术,以及IVIG或血浆置换等。首要的决定是明确治疗的紧迫性。很明显,肌肉的受累程度会影响治疗的紧迫性,所以存在呼吸或吞咽障碍(属于“危象”表现)的MG患者,必须予以及时且强力的治疗。其他治疗考虑可能包括需要恢复单眼视力(用于工作或驾驶目的),或来自外地且需要快速改善病情等。

 

  抗胆碱酯酶药物(anti-ChE,如溴吡斯的明或Mestinon)可使大多数MG患者产生快速和至少部分的获益(尽管其对存在anti-MuSK抗体的患者不太有效)。这类药物的起效时间约为20分钟,作用持续时间约为4小时。应调整剂量使之有效且没有副作用(主要是胃肠症状,如腹泻)。其通常从30~60mg,每天3次开始。抗胆碱酯酶药物基本上属于对症治疗,因为其有助于缓解症状,却不能解决患者潜在的自身免疫性问题。患者的症状改善往往会随着时间的推移而减少,且很少有患者可因单用anti-ChE而取得足够获益。长效Mestinon(“Timespan”)适合那些夜晚或清晨苏醒时存在肌无力的患者晚上使用,但因其吸收变异性大,所以不是白天治疗的良好选择。

 

  免疫抑制剂是MG治疗的主要药物。使用此类药物时,制定一个与“时间相关”,且可以覆盖短期、中期和长期的治疗计划非常重要。使用IVIG可以取得相对快速的获益,大多数患者在1~2周内即可见效。而事实上,IVIG还是一种准诊断性试验,可用于评估患者是否为MG(根据其是否存在上述治疗反应来判断)。在中期治疗时,糖皮质激素、环孢霉素,或他克莫司是可供选择的药物。糖皮质激素很有效,但也有很多潜在副作用;对大多数患者而言,我们应尽力使用相对较低的维持剂量,如每天20~40mg的强的松。他克莫司和环孢霉素的代谢存在个体差异,所以,必须根据患者血药浓度的“谷”水平(晚上剂量后12小时的血清水平)来调整剂量。他克莫司,一般可使用0.035mg/kg,每天两次的起始剂量,并根据需要进行调整或增减。目标谷水平为6~9ng/mL。环孢霉素的起始剂量为2mg/kg,每日两次,目标谷水平约为150ng/mL,这两种药物都属于钙调神经磷酸酶抑制剂,并能抑制可辅助抗体生成的T细胞功能。因其可能有肾毒性,所以应注意检测肾功能(肌酐、尿素氮)。虽然许多神经科医生使用这些药物时会有所迟疑,但只要能遵循上述原则,其使用并不太难(见表1)。

 

  表1. 时间相关的MG治疗方案

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  MG的长期治疗可使用麦考酚酯,常用剂量为1~1.5克,每日两次。该药对大多数患者都有效,但可能需要数月到一年的时间才能产生明显效果(因其不能破坏已经存在的自身免疫性淋巴细胞,而只是防止新的此类细胞形成)。硫唑嘌呤是另一种可用于长期治疗的药物,其较麦考酚酯便宜,但效果相似。硫唑嘌呤不能和别嘌呤醇(一种治疗痛风的药物)同用,因为后者可能提高前者的血药浓度(两者都经相同的酶系统代谢)。

 

  接受免疫抑制剂治疗的MG患者应由其神经科医师进行定期随访(一年多次)。由于免疫抑制剂可能降低患者的抗感染能力,所以,当患者有感染的早期迹象时,应及时予以治疗。开始任何免疫抑制剂治疗之初,应每2个星期进行1次血液检查,并持续到其血药谷水平、血细胞计数及代谢试验结果达到稳定之时。血液检查应包括完整的血细胞计数(CBC)和分类,以及全面的代谢检查,且每年至少要检查3~4次。要注意高危人群结核病(TB)复发的可能,并在开始免疫抑制剂治疗前,先行结核病方面的皮肤试验或QuantiFERON血液试验。因为免疫抑制剂可抑制骨髓,所以,对患者的CBC进行随访很重要。钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢霉素和他克莫司)可能有肾毒性,硫唑嘌呤有肝毒性,因此,使用相关药物时,应注意随访患者的肌酐水平和肝功能。

 

  利妥昔单抗是一种抗CD20抗体,而CD20是与抗体形成和抗原呈递相关的B淋巴细胞的一种表面成分。利妥昔单抗治疗可能对MG有效,特别是那些存在anti-MuSK(而不是AChR)抗体的患者。AChR抗体可能由浆细胞(更成熟的B细胞)产生,所以对利妥昔单抗治疗不够敏感。利妥昔单抗的剂量可根据患者的实际体表面积确定(通过网络公式很容易计算),通常为375mg/m2,每周1次,连用4次为一疗程。患者可能在数周内取得疗效,也可能需要在2~3个月后开始第二疗程。在第一或第二疗程后,患者的循环CD20淋巴细胞亚群将会是0。

 

  静脉应用免疫球蛋白

 

  IVIG的剂量为2g/kg,分为4~5次输注。其往往可使患者的MG症状在数天或1~2周内取得改善,所以,常被用于获取快速的短期疗效。该疗法的作用机制尚有争论,但其并不影响患者潜在的自身免疫过程。临床医生常常采取重复IVIG的方法治疗MG患者,这可能有助于维持患者的功能,但不能解决其根本性问题。此外,IVIG治疗试验可能有助于明确哪些有疑问MG的改善状况,并有助于诊断。

 

  血浆置换

 

  通过血浆置换疗法去除抗体主要适用于严重MG的治疗(通常是危象发作的情况下)。含有致病性抗体的患者血浆,会以机械方式从血细胞中分离出去,而血细胞又会重新输回到患者体内。血浆置换疗法可使患者的自身抗体相对迅速地减少,并使许多AchR抗体和MuSK抗体阳性患者的病情出现临床改善。该方法作为严重MG患者的应急治疗,或用于改善患者的术前状况(如胸腺切除术)是有价值的。典型的血浆置换术包括总共5~6次,每次2~3升的置换过程,通常隔日进行1次。但该方法需要建立大口径静脉通路(通常需行双腔导管置入手术),并存在留置导管相关的感染风险,所以,其应用会受到限制。

 

  胸腺切除术

 

  如上所述,约75%的anti-AChR抗体阳性MG患者存在胸腺异常,其中,生发中心形成(“增生”)和胸腺瘤的占比分别在65%和11%左右。但胸腺异常在MuSK抗体阳性MG患者中较罕见。胸腺切除术可分为两种不同的情况:①为了切除胸腺肿瘤,或②作为MG的一种治疗手段。胸腺肿瘤必须切除,因为其虽然罕有远处转移,却可能在局部扩散,并累及胸内的重要器官。

 

  难治性MG

 

  虽然上述免疫抑制剂常规治疗对大多数MG都有效,但也有患者即使应用了合适剂量,也无明显疗效,或不能耐受其副作用。对于这些“难治性”患者,此前常采用反复的血浆置换或IVIG治疗,但这些方法价格昂贵、使用不便,且只能提供暂时性获益、甚至不尽人意的临床结果。理想情况下,对这些患者的治疗应致力于消除其自身免疫反应,并提供长期或持久的获益。本文作者已开发出一种使用大剂量环磷酰胺来“重启”患者免疫系统的方法,并已在多数难治性MG患者中取得了良好效果。使用大剂量环磷酰胺,可于数周内暂时性消除患者已有的免疫系统功能,并由干细胞重新取而代之。但应用该方法需要特别小心,且只能在血液/肿瘤学领域内该方面专家的监督下实施。

 

  MG患者应避免应用的药物

 

  许多药物可加剧MG的病情,所以应避免使用。其中,以抗生素尤为常见,如喹诺酮衍生物(包括环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)或氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、妥布霉素、链霉素等)。其它可能加剧MG症状的药物还包括奎宁、局部麻醉药、β受体阻滞剂、外科手术中使用的肌松剂(如箭毒类药物),以及A型肉毒毒素等。这些药物的清单可在美国MG基金会网站上查询(http://www.myasthe-nia.org/LivingwithMG/DrugstoAvoid.aspx)。

 

  MG患者的免疫接种、外科手术及牙科操作问题

 

  接受免疫抑制剂治疗的患者一定不要使用活疫苗或菌苗进行接种(如黄热病或带状疱疹疫苗,以及活的脊髓灰质炎疫苗等)。为使免疫系统能对接种产生有效反应,在接种前,至少应停用麦考酚酯3~4天,而且需要在接种约4天后才能重新使用。但即使如此,患者的免疫反应仍可能是不完全的。大手术可能加重MG的病情,所以,大多数此类患者都应预先使用IVIG,以帮助其渡过手术期。对于接受免疫抑制剂治疗的MG患者,应在牙科操作前约1小时给予2克阿莫西林,以减少其继发性细菌感染。

 

  静脉使用抗胆碱酯酶制剂的时机与方法

 

  不能吞咽的MG患者可能需要静脉使用抗胆碱酯酶药。平时口服溴吡斯的明的患者,通常每口服60mg的剂量需转换为1mg的新斯的明。后者应静脉输注,而不能团注,因为团注的药物半衰期很短。使用输液泵注入,可提供更可靠和更一致的疗效。一般可计算出24小时所需的总剂量,并于24小时内持续注入。对于接受呼吸机支持治疗的患者,肠外抗胆碱酯酶药物仅对那些准备拔管的患者有帮助。暂停用药48~96小时可以增加患者对该类药物的敏感性,并在恢复用药时产生更好的疗效。

 

MG管理的最常见误区

 

1.不能及时想到MG的可能。

2.没有明确诊断就开始MG治疗。

3.使用过高剂量的抗胆碱酯酶药物。

4.使用“标准”剂量的免疫抑制药物,而不进行个性化调整。

5.不能及时治疗并发感染。

6.不能及时治疗迫在眉睫的危象。

7.免疫抑制药减量太快或太久。

8.在准备不充分或“紧急”状态下实施胸腺切除术。

9.不能密切随访患者的MG状况及其总体医学问题。

10.试图治疗不了解药物依从性障碍且缺乏依从性的患者。

 

医脉通编译自:Daniel B. Drachman, MD.MYASTHENIA GRAVIS.Semin Neurol 2016;36:419–424.


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